合成生物学国际形势与前沿技术分析专题

合成生物学国际形势与前沿技术分析专题

编者按

合成生物学是近年来发展迅猛的新兴前沿交叉学科。作为一个兼顾前沿科学探索与国计民生需求的交叉领域,合成生物学已成为世界强国科技战略的必争之地。我国合成生物学领域起步略晚于欧美,但发展迅猛。本期《合成生物学国际形式与前沿技术分析专题》文章论述角度涵盖了合成生物学的定量理论分析、关键技术开发、医学应用领域态势以及合成生物学产业发展和投资战略研究,便于读者对合成生物学领域的最新进展得以相对全面的了解。

本期客座编辑

黄建东 教授

香港大学生物医学学院、中国科学院深圳先进技术研究院

长期从事合成生物学理论和应用研究。

 

文章列表

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  • 1  合成生物学前沿研究及转化应用
    黄建东
    2021, 10(4):1-2. DOI: 10.12146/j.issn.2095-3135.20210601001
    [摘要](135) [HTML](0) [PDF 618.29 K](464)
    摘要:
    2  合成生物医学应用领域态势分析
    李玉娟,仇华炳,柳天晴,夏 霖
    2021, 10(4):3-16. DOI: 10.12146/j.issn.2095-3135.20210510002
    [摘要](81) [HTML](0) [PDF 2.45 M](283)
    摘要:
    合成生物学是生命科学领域的一门新兴热门工程科学,其实质是在工程学思想指导下,按照特定目标理性设计、改造至从头重新合成生物体系,通过构造人工生物系统来研究生命科学中的基本问题或应对人类面临的重大挑战,其核心旨在通过研究以期理解生命本质(造物致知)和创造社会经济价值(造物致用)。合成生物技术被多国评价为未来的颠覆性技术之一。合成生物学已成为欧美等发达国家争相发展的颠覆性科技领域,在生物医学领域具有广阔的应用前景。对合成生物医学领域进行文献计量及专利分析显示:从 2014 年开始,合成生物医学相关文献及专利呈现爆发式增长,其中美国合成生物医学发展具有先发优势,成果突出,中国正处于追赶阶段,实力突出。该文开展合成生物医学应用与发展态势分析,旨在为我国合成生物医学发展及布局提供参考依据。
    3  工程化噬菌体在解决细菌耐受性问题中的应用策略
    张 和,张新宇,安文林,童贻刚
    2021, 10(4):17-32. DOI: 10.12146/j.issn.2095-3135.20210427014
    [摘要](67) [HTML](0) [PDF 1.04 M](272)
    摘要:
    细菌对抗菌药的强耐受性是临床治疗感染性疾病的一大难题,也因此受到人们的广泛关注。细菌通过多种机制获得耐药性,从而逃避抗菌类药物的杀灭。噬菌体是一类特异性侵染细菌等微生物的病毒群体,近年来其在临床上耐药菌感染性疾病治疗的应用中取得了一些成效,但随之出现的噬菌体耐受性问题使其应用受到一定的限制。该文综述了细菌耐受性,即细菌对抗菌药的耐药性和对噬菌体的耐受性的主要机制,以及当前合成生物学在解决细菌耐受抗生素和耐受天然噬菌体中的主要进展。
    4  CRISPR/Cas 在定向进化技术中的应用
    金 帆,李奉庭,夏 霖
    2021, 10(4):33-49. DOI: 10.12146/j.issn.2095-3135.20210427012
    [摘要](65) [HTML](0) [PDF 2.39 M](320)
    摘要:
    定向进化作为改善生物分子目的活性的有效策略之一,已广泛应用于食品、工业、医学等领域,该技术依赖于高质量突变体文库的建立与高效目的产物选择与筛选。近年来,随着 CRISPR 的飞速发展,相继开发了各类 CRISPR 衍生工具以满足不同需求。其中,一些新型 CRISPR 工具的出现为定向进化技术带来了更大的发展潜力,使人们可以在广泛宿主中实现对特定基因的原位进化。同时,借助人工或天然途径产生遗传多样性的方式给了人们更多的选择,可以根据研究需求采取更高效的进化策略。该文首先介绍各类 CRISPR 工具,随后总结 CRISPR 介导的突变与筛选平台,最后讨论 CRISPR 在定向进化技术中的发展趋势与机遇。
    5  铜绿假单胞菌感染治疗现状
    金 帆,高艳梅,黄亚佳,蒲 璐,夏 霖
    2021, 10(4):50-66. DOI: 10.12146/j.issn.2095-3135.20210427010
    [摘要](51) [HTML](0) [PDF 1.47 M](502)
    摘要:
    铜绿假单胞菌具有超强的本质耐药性和耐药性产生能力,因此对于感染铜绿假单胞菌的患者,多重耐药的铜绿假单胞菌的出现往往意味着抗生素在其体内的疗效变差甚至完全无效。而研发新的抗生素耗时较长且成本较高,因此寻找新的抗菌药物来代替抗生素、及寻找新的药物载体和治疗方法来增强抗菌药物的活性对多重耐药的铜绿假单胞菌感染治疗具有重要意义。该文主要回顾并总结了利用有机酸、抗菌肽、纳米粒子、噬菌体、水凝胶和细菌载体等新的抗菌药物与治疗方式在铜绿假单胞感染治疗中的一些实验室基础研究及临床研究,以期为多重耐药的铜绿假单胞菌感染治疗研究提供参考。
    6  基因工程纳米颗粒在 EB 病毒疫苗研发中的应用概述
    黄建东,黄 琨
    2021, 10(4):67-77. DOI: 10.12146/j.issn.2095-3135.20210427003
    [摘要](63) [HTML](0) [PDF 1.19 M](247)
    摘要:
    EB (Epstein-Barr)病毒普遍性感染人类并引发多种病毒相关性癌症,其中鼻咽癌与 EB 病毒感染相关性最高,并在我国广东等地区发病率极高,是我国重点防治的十大恶性肿瘤之一。截至目前,没有任何一款上市可接种的 EB 病毒防治性疫苗,针对 EB 病毒相关疾病的免疫治疗手段在临床试验中也收效甚微。近年来,纳米颗粒基因改造技术的飞速发展为 EB 病毒的防治带来了新希望。新型功能化纳米颗粒疫苗载体具有高稳定性、高生物兼容性、高安全性及多功能联合等优势,已被各国团队用于EB 病毒预防及治疗的研究中,并取得了一定的进展。该文介绍并评述了国内外研究小组利用功能化外泌体纳米颗粒、类病毒颗粒、铁蛋白自组装纳米颗粒以及一些其他类型的纳米颗粒所开展的 EB 病毒防治疫苗的研究进展,并对功能化纳米颗粒在 EB 病毒疫苗临床转化过程中可能面临的难题和挑战进行了展望。
    7  合成生物学在推动肿瘤细菌疗法临床药物开发中的应用
    刘陈立,董宇轩,郭 旋
    2021, 10(4):78-92. DOI: 10.12146/j.issn.2095-3135.20210427011
    [摘要](74) [HTML](0) [PDF 1.12 M](323)
    摘要:
    细菌疗法是肿瘤治疗领域的重要发展方向之一,合成生物学的日益发展为肿瘤细菌疗法提供更多样化、更有效安全的治疗策略。该文概述了细菌治疗肿瘤领域的临床优秀范例,详细介绍了目前 的研究进展及面临的瓶颈问题,并围绕肿瘤细菌疗法深入探讨了合成生物学在推动活菌药物临床开发中的应用。此外,针对临床活菌药物的有效性和生物安全性问题,展望了合成生物学在临床药物开发中的重要作用和未来发展趋势。
    8  利用细菌治疗肿瘤的研究进展
    黄建东,韦孟溪,周 楠
    2021, 10(4):93-101. DOI: 10.12146/j.issn.2095-3135.20210427004
    [摘要](73) [HTML](0) [PDF 955.09 K](497)
    摘要:
    目前用于治疗癌症的方法大多副作用大,且药物不能有效到达癌组织内部,治疗效果相当有限。细菌虽种类繁多,可利用性强,但其由于自身的生物性能不可控以及安全性等问题,在肿瘤治 疗方面受限。随着合成生物学的发展,可通过合成生物学的方法对细菌进行工程性改造,使之毒性减弱,靶向定位肿瘤,特异性感知病灶,精准定位于病灶。利用工程菌作为载体搭载药物,或者对细菌进行基因修饰来表达目的药物分子,释放治疗药物,将大大提高细菌治疗肿瘤的可利用性,并提升治疗效果。该文主要总结了近年来利用工程细菌治疗肿瘤的研究进展。
    9  肠道微生物群落研究进展及合成微生物群落面临的挑战
    胡 政,周 茜,张蒙蒙,肖敏凤
    2021, 10(4):102-114. DOI: 10.12146/j.issn.2095-3135.20210427008
    [摘要](52) [HTML](0) [PDF 1.07 M](359)
    摘要:
    In recent years, research on the intestinal microbial communities and human health has developed rapidly. However, the regulation and application of the intestinal microbial community are still in their infancy. The reason for this is that our understanding of the structure and function of the human gut microbiome is inadequate. Synthetic microbiota is a new microbial community established by artificial synthesis of multiple species, which is simulated, tested, and optimized by various experimental models and mathematical modeling methods in vitro and in vivo. It is helpful to deepen the understanding of the structure, stability, and functional activity of the complex microbiota in the human gut. We summarized the research methods of the intestinal microbiome, the factors affecting the stability of the intestinal microbiome, and the challenges facing the synthesis of the intestinal microbiome, in order to provide a reference for the bidirectional transformation of the theoretical research and clinical application of intestinal microbial community.
    10  基于微流控技术实现严格厌氧条件下的细菌单细胞培养与实时观测
    马智鑫,邓宇芳,于 跃,李思宏,梁 帆,夏 霖,黄术强
    2021, 10(4):115-125. DOI: 10.12146/j.issn.2095-3135.20210427001
    [摘要](53) [HTML](0) [PDF 1.87 M](303)
    摘要:
    当下微生物研究存在两个趋势,一是随着大量肠道微生物相关研究的开展,研究者们越来越认识到肠道微生物尤其是大量厌氧菌与人类健康息息相关,因为肠道本身在某种程度上也属于厌氧 环境,故对肠道细菌的细胞生理学研究需要建立在厌氧培养环境的基础之上;二是仅依靠经典的微生物群体培养方法已经难以满足对细胞异质性的研究,需要发展多种方法在单细胞水平进行细菌生理学研究,以此深入研究被细胞群体所掩盖而被研究者忽略的生理规律。该研究开发了一种微生物在厌氧条件下的培养方法,包括相关培养装置设计与相应的实验方法流程,在稳定维持培养环境严格厌氧程度的基础上,使用微流控芯片对细菌进行长时间的单细胞培养,同时结合高分辨率显微镜延时成像技术,在培养的同时实现对生长动态的实时观测与数据采集。该方法为细菌细胞在厌氧条件下的单细胞分析提供了有力的技术支持。
    11  用于高分辨率成像的肺器官芯片构建及肺炎模型应用研究
    辛 颖,徐宝琪,王军杰,张荣荣,温 慧,王金娟,梁 帆,金 帆,梁 卓,黄建东,黄术强
    2021, 10(4):126-136. DOI: 10.12146/j.issn.2095-3135.20210427007
    [摘要](47) [HTML](0) [PDF 1.92 M](243)
    摘要:
    肺是人体呼吸系统的重要组成部分,气道上皮是肺与外界接触的第一道屏障,参与抵御外来的颗粒物、病原体等,可将异物以痰的形式排出体外,对维护呼吸道正常功能起到至关重要的作用。 常用的体外细胞培养模型和哺乳动物模型尚不能完全模拟人体肺-气道微环境,在人体细胞与病原体相互作用研究和药物研发应用方面具有一定的局限性。该研究设计制作了一种基于微流控技术的双通道肺器官芯片,通过改进制备工艺使其能够满足高倍镜极短工作距离的要求,用于高分辨率成像;实现了模拟人体肺-气道微环境的气液界面气道上皮培养,并且能够实时观察细胞与细菌的共培养过程,为体外研究气道上皮和病原微生物的相互作用提供一个有力平台。
    12  人工智能在合成生物学的应用
    李敏,林子杰,廖文斌,陈廷柏,李坚强,陈杰,肖敏凤
    2021, 10(5):43-56. DOI: doi: 10.12146/j.issn.2095-3135.20210510001
    [摘要](56) [HTML](0) [PDF 1.90 M](170)
    摘要:
    生命系统极其复杂,难以精确描述和预测,这给高效设计合成生物系统提出了挑战,故在合 成生物系统构建中往往须进行海量工程试错和优化。近年来,人工智能技术快速发展,其基于海量数 据的持续学习能力和在未知空间的智能探索能力有效契合了当前合成生物学工程化试错平台的需求, 在复杂生物特征的挖掘与生命系统的设计方面具备巨大潜力。该文回顾并总结人工智能在合成元件工 程、线路工程、代谢工程及基因组工程领域的研究进展,并分析和讨论人工智能与合成生物学交叉研 究在数据标准化、平台智能化、实验自动化、预测精准化方面存在的一系列挑战。人工智能和合成生 物学的融合有望给“设计—构建—测试—学习”闭环的全流程带来变革,而孕育“类合成生物学家” 也将反过来引起人工智能技术的飞跃。
    13  细胞周期同步化方法在细菌细胞周期研究中的应用
    傅雄飞,黄雄亮,夏霖
    2021, 10(5):57-66. DOI: doi: 10.12146/j.issn.2095-3135.20210427013
    [摘要](40) [HTML](0) [PDF 1.10 M](100)
    摘要:
    细胞群体在恒定条件的培养过程中是一个混合的群体,由处于细胞周期不同时期的细胞组 成。对细胞周期特定时期的研究需要使细胞群体的生长同步化,即使用细胞周期同步化方法,通过物 理或化学的方法将混合群体中特定时期的细胞分离出来或将整个群体阻断在细胞周期的某个阶段。经 过同步化的细胞群体在后续培养的过程中可以在一段时间内同步地进行生长分裂(2~3 个分裂周期), 直到细胞分裂时间的个体差异使得细胞群体重新成为混合状态。细胞周期同步化方法是一个研究细胞 周期的直接手段,是细菌细胞周期研究领域中备受关注的一个研究方法。尽管科学家们开发出了许多 的同步化方法,但不同方法在同步化程度、产量、操作步骤的简便性以及对细胞周期造成的干扰程度 等方面有着各自的优缺点。该文旨在介绍细胞周期同步化方法在细菌细胞周期研究领域中的应用以及 不同方法在研究应用中的优缺点。
    14  高通量小间距细胞电穿孔装置设计及实验测试
    王忠,崔金明,TOKUYASU Taku Andrew
    2021, 10(5):67-71. DOI: doi: 10.12146/j.issn.2095-3135.20210427006
    [摘要](21) [HTML](0) [PDF 1.19 M](85)
    摘要:
    细胞电穿孔技术是指通过施加一定的电场强度可逆地击穿细胞膜,在细胞膜上形成小孔或 通路,从而使遗传物质引入细胞内。传统的细胞电穿孔装置往往需要几百伏到几千伏的电压,操作 十分危险。该研究采用电绝缘的聚氯乙烯(PVC)薄膜,制作了一种电极间距为 80 μm 的小间距电穿 孔装置,并且可以进行高通量操作。经测试,所提出的小间距电穿孔装置实现细胞电穿孔所需的电 压比 1 mm 标准电击杯降低了一个数量级,极大地提高了实验操作的安全性。高通量操作也极大地 提高了实验效率,但由于电穿孔转化效率比 1 mm 标准电击杯低了一个数量级,因此实验参数需要 进一步优化。
    15  基于多路径广度优先搜索算法的代谢通路设计与实现
    黄祖成,沈梦圆,侯至丞,TOKUYASU Taku Andrew,蒙海林
    2021, 10(5):72-79. DOI: doi: 10.12146/j.issn.2095-3135.20210427005
    [摘要](27) [HTML](0) [PDF 1.49 M](168)
    摘要:
    寻找从底物到产物的可行代谢通路是代谢工程设计中的核心环节。针对复杂代谢网络中代谢 通路不唯一的情况以及传统 K 条最短路径(K-Shortest Path,KSP)算法效率低的问题,该文通过对传统 KSP 算法的优化,引入关键边概念以减少非必要的重复计算;搭建代谢通路设计 Web 平台,使用并行 计算方式提升了算法运算性能。最终,通过引入代谢网络图,对改进 KSP 算法的多路径搜索效率进行 验证,结果显示较传统 KSP 算法有 5~9 倍的性能提升。
    16  DNA 合成技术与仪器研发进展概述
    江湘儿,王勇,沈玥
    2021, 10(5):80-95. DOI: doi: 10.12146/j.issn.2095-3135.20210427002
    [摘要](34) [HTML](0) [PDF 2.16 M](133)
    摘要:
    基因组解读促使生命进入数字化时代,合成生物学赋予人类探索生命本质并改造利用的能力,且在医疗、化工、农业及信息等交叉融合领域实现快速发展。DNA 合成是合成生物学的基础性技术,其重要性堪比测序技术对基因组学与精准医学的支撑。该文围绕 DNA 合成方法、技术路径及仪器研制与产业化进展进行了系统性的分析比较,并结合未来需求,对 DNA 合成技术拟解决的瓶颈问题及突破方向进行总结和建议。
    17  Bkt 基因和 crtR-B 基因在集胞藻 PCC 6803 中的 重组表达及功能分析
    刘亚铭,王康,崔玉琳,陈高,秦松
    2021, 10(5):96-103. DOI: doi: 10.12146/j.issn.2095-3135.20210427015
    [摘要](12) [HTML](0) [PDF 1.59 M](62)
    摘要:
    将雨生红球藻中的 β-胡萝卜素酮化酶基因(bkt)和 β-胡萝卜素羟化酶基因(crtR-B)经密码子优 化后,通过自然转化法分别转入集胞藻 PCC 6803 基因组中。高效液相色谱分析显示:转入 bkt 基因的 细胞产生角黄质的同时,海胆酮含量减少;转入 crtR-B 基因的细胞产生金盏花黄质的同时,玉米黄素 含量减少。实验结果表明,外源的 β-胡萝卜素酮化酶基因将海胆酮转化为角黄质,外源的 β-胡萝卜素 羟化酶基因将玉米黄素转化为金盏花黄质。该文利用代谢工程策略,在集胞藻 PCC 6803 中构建类胡萝 卜素生物合成途径,为通过代谢工程在集胞藻 PCC 6803 中生产虾青素奠定了基础。
    18  合成生物学产业发展与投融资战略研究
    曾正阳,刘心宇,马铭驹,安一硕,张益豪,罗巍,夏霖
    2021, 10(5):104-116. DOI: doi: 10.12146/j.issn.2095-3135.20210511001
    [摘要](50) [HTML](0) [PDF 1.34 M](166)
    摘要:
    合成生物学诞生于 21 世纪初,是多学科交叉的产物,发展迄今已将近 20 年。合成生物学几 乎涉及生物科学研究的所有领域,结合工程学的模块化、抽象化思想,引入新的定量研究方法,提升 了人们对生命系统的认知。不同于传统的基础学科或单一技术,合成生物学的复合性,极大地强化了 人们对生物应用的能力,并散射到不同的应用版图。目前,合成生物学企业已撬动蓝海市场,在上游 的使能技术开发,中游的技术平台建设,以及下游的医疗保健、农业食品和生物基化学品等领域取得 了令人瞩目的成绩。该文从合成生物学产业的不同领域切入,结合业务类型、技术平台、公司融资状 况,对目前合成生物学产业现状进行简要的介绍和分析,旨在为合成生物学技术、产业发展和投资方 向提供参考。
    19  全球合成生物行业发展前沿分析
    邱伟龙,廖秀灵,罗巍,李航,夏霖,张岚
    2021, 10(5):117-127. DOI: doi: 10.12146/j.issn.2095-3135.20210427009
    [摘要](64) [HTML](0) [PDF 1.13 M](140)
    摘要:
    合成生物学在经历早期的技术创新和初步商业化探索后,于 21 世纪的第二个十年迎来了高速 发展和商业化落地。该文从市场规模、行业融资和行业发展 3 个方面对全球合成生物学行业现状进行 了梳理和分析。分析显示,在市场规模上,合成生物学市场增长迅猛,但其规模在不同的地理区域和 行业领域内均有明显差距;在行业融资上,合成生物学行业投融资趋势呈明显上升态势,2020 年合成 生物学行业的投融资事件数量和金额均创下历史记录,但不同地理区域之间的发展仍不平衡;在行业 发展上,合成生物学的落地应用场景十分多元,已扎根各行各业,并展现出巨大的应用潜力。

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